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      溶出测试 问&答合集

      发表时间:2017-09-13

      以下问题的回答来源于 USP 的 Will Brown 以及 MargarethMarques,Ph.D.并由DissolutionTechnologies 整理,这些是作者的观点和解释,不一定代表 USP 的官方观点。


      Q:通常,USP方法2的转速在25-75rpm之间。我们可以增加转速来提高溶出度的准确度吗?我们正在研发的一种固定复方制剂,其中一种药物在水溶液中的溶解度非常低。

      A:溶出度测试评价药物随时间溶出的速率。它是样品的破坏性测试。准确度并不是用来关联溶出转速最合适的术语。与含量分析相反,溶出度测试条件的选择是基于它们的区分能力而不是其尽可能多的提取活性成分的能力。对于产品的关键质量属性,溶出度测试应该区别对待。如果产品含有多种活性成分,根据其中每一种的溶解性,可能需要用不同的溶出条件进行单独测试。


      Q:我们溶出度的取样时间是30分钟。在取样时,我们需要设置溶出仪仍然旋转,或者设置在30分钟时设备立即停止旋转,然后取样?

      A:取样时应该维持旋转。旋转的桨与溶出杯内环境是测试的条件。溶出试验的取样应在方法规定的时间内进行,偏差为±2%。相关信息在USP通用章节<711>中有涉及。

       

      Q:我们有一个胶囊的溶出方法,没有提及使用沉降篮。一个新的分析人员运行的方法时没有使用沉降篮,并证明该方法不需要它们。它是否正确?在胶囊的溶出度测试中是否强制使用沉降篮?

      A:如果剂型(片剂或胶囊)漂浮或粘在溶出杯壁上,可以使用沉降篮。应在方法开发过程中评估是否需要使用沉降篮。由于沉降篮的尺寸和形状可能对溶出曲线有很大的影响,因此必须在单个案例中具体进行选择。一旦选择合适的沉降篮,必须在分析过程中尽可能详细地描述细节(照片,图纸,货号等)。

       

      Q:我的问题涉及在溶出介质中使用表面活性剂用于水溶性差的药物。例如,FDA数据库中推荐的泊沙康唑缓释片的溶出方法指明在pH 6.8缓冲液中使用0.37%吐温80。如果这种浓度吐温80不足以达到药物漏槽条件或改善药物溶解性以达到100%释放,则介质中适量增大吐温80的含量是否可接受?介质中表面活性剂含量的允许范围是多少?

      A:溶出试验的主要目标是对产品质量的关键属性进行区分,不是为了释放出100%的产品标示含量。溶出度条件的选择是为了在产品的关键质量属性有偏差时,能通过溶出曲线的差异体现出来。对于难溶性药物,根据药物的物理特性和剂型的释放机制,个别产品可能具有不同的检测条件。如果需要将表面活性剂加入到溶出介质中,则需要证明使用的表面活性剂的类型和浓度。详情参见2000年2月发表的“Steps forDevelopment of a Dissolution Test for Sparingly Water-Soluble Drug Products”(dx.doi.org/10.14227/DT070100P16)中关于水溶性差药物溶出度测试的步骤。另外,已经在溶出介质中使用的表面活性剂和增溶剂清单已在2005年8月发表的“DissolutionTechnologies”(dx.doi.org/10.14227/DT120405P30)的Q&A部分中公布。

       

      Q:是否USP方法1或2与USP方法3在每分钟转速或者下降频率之间具有某种相关性/关系呢?

      A:我们目前不得而知。 USP方法1(篮法),2(桨法)和3(往复筒法)具有不同的流体动力学。为了建立任何一种相关性,有必要对每个方法的流体动力学进行计算机建模,并通过溶出测试确定不同产品的矩阵。即使如此,任何相关性都可能与产品/释放机制相关。

       

      Q:我们正在使用5 ml 口服混悬液的样品来进行溶出度测试,然而我们不知道该体积如何影响溶出介质的最终体积。该试验在900 ml 介质中进行。我们需要考虑5 ml 的样品体积吗?如果是这样,我们应该使用895 ml 溶出介质吗?或者我们应该使用900 ml 的介质,并在计算中考虑905 ml 的实际体积?

      A:决定介质的最终体积是否包括样品的体积必须基于在样品评估中获得的实验数据。有一些情况,产品在不考虑样品体积的情况下被批准(例如,USP各论Megestrol Acetate for Oral Suspension),还有其他的介质最终体积的考虑了样品的体积(例如FDA溶解方法数据库,Carbinoxamine Maleate Suspension,895ml 溶出介质加5ml 样品,最终体积为900ml )。

       

      Q:在得到溶出曲线时,是否强制以±2%的时间点取样?

      A:与溶出度<711>和药物释放<724>相关的USP章节仅表明取样在程序规定的时间内进行,偏差为±2%。文本中并没有称呼溶出曲线。溶出结果的差异必须尽可能地控制和最小化。因此,建议在任何类型的溶出度测试取样时,按照USP章节的要求进行。当进行任何类型的溶出曲线对比和体内-体外相关性研究时,这是非常重要的。

       

      Q:当我的实验室进行溶出度测试时,在投入样品之前再次测量水浴的温度,最终取样时再次测量。是否有任何建议说明在溶出测试结束时测量温度?

      A:与溶出和药物释放有关的USP章节没有规定何时进行温度确认。由实验室决定,但请记住,每当您在溶出杯中插入探针时,溶出杯内的流体动力学都会受到扰动,这种扰动可能会干扰或不影响溶出结果。因此,如果需要,建议在最后一次取样后检查溶出杯内介质的温度。

       

      Q:我们接受了当地的监管机构的检查,检查员建议我们在进行每次溶出试验之前都要进行机械校验。这个是否强制?在进行每次溶出测试之前应该进行哪些控制?

      A:溶出设备必须符合USP章节<711>和<724>的要求。作为溶出过程的一部分,USP除了<711>中的要求外,在“DissolutionToolkit”(http://www.usp.org/sites/default/files/usp_pdf/EN/referenceStandards/dissolution-toolkit-2.pdf)中提供了更多细节。USP溶出工具包建议用于常规六个月一次的机械校验,并建议在安装,搬迁或修理设备后也进行校验。当地机构如果需要更多的操作(机械)验证,建议与当地监管机构的讨论将有助于告知您他/她的期望。

       

      Q:溶出测试在大多数情况下具有6-12个溶出杯。每个位置具有溶出杯,转篮,桨。我的理解是,对于性能验证测试(PVT),每个溶出杯应具有对应且固定的轴/桨/篮分配。在产品测试期间,溶出杯是否应与PVT进行相同的轴/桨/篮组合?

      A :USP<711>中没有规定需要保持所有部件(溶出杯,轴,篮或桨)的配对,但这是一个很好的做法,因为它将有助于任何调查。


      Q:溶出过程怎么找到合适的过滤材料?

      A:目前在溶出过程中,一般存在几种过滤情况:

      1.取样针前端过滤(一般为多孔的滤芯);

      2.取样后过滤(一般为微孔滤膜)。

      这两种过滤方式可以单独使用,也可联用。合适的滤芯或者滤膜在过滤过程中不会对被分析物产生较大的吸附或者与药物成分发生反应。目前商品化的滤器包含了多种材料,适用于不同的品种。如果滤芯或者滤膜对药物有一定的吸附,那么这种吸附应该要能够达到饱和。针对滤膜过滤,需要对弃去的初滤液体积进行确认,以保证通过滤膜之后溶液的浓度能够代表真实样品溶液的浓度。具体做法是滤液通过滤膜,在每个体积增量中收集滤出液,并测量滤出液的浓度,与未过滤的溶液进行比较,弃去的初滤液体积由结果来决定。

       

      Q:我们的溶出样品很浑浊,应该怎么进行滤膜吸附/干扰实验?

      A:样品应该首先离心去除未溶解的原料药和不溶性辅料,取上清液进行滤膜吸附/干扰实验。

       

      Q:在我们的溶出样品的紫外测定中,胶囊壳的吸光度超过了USP<1092>章给出的空白干扰的2%限值,怎样克服这种干扰呢?

      A:采用一种专属性更好的分析方法(譬如HPLC)可能会有所帮助。

       

      Q:配制标准溶液过程中发现标准品很难溶解,可以加入有机溶剂如甲醇来帮助溶解吗?

      A:在验证过程中, USP<1092>提到在评价准确度/回收率、线性度和范围时可以使用含有机溶剂不超过5%的溶液。有机溶剂的使用促进了化合物的溶解,但不应干扰浓度分析。


      Q:溶出方法开发过程中,当USP没有指定时,是否可以用沉降蓝?

      A:通常,如果在溶出度测试中需要沉降篮,则会有说明。如果在过程中没有特别提及使用沉降篮,假设使用沉降篮代表另外一种方法是最保险的(详见General Notices, Section 6.30 Alternativeand Harmonized Methods and Procedures)。

       

      Q:能否可以使用峰形溶出杯?

      A:USP<1092>提到峰形溶出杯作为非药典规定的装置,具有适当理由的情况下可以使用。


      Q:如何验证替代的脱气程序?

      A:当介质中的溶解空气影响样品的溶出时,应将其去除至可接受的含量水平。这个问题假定按照药典的脱气方法,溶解空气含量已经被认为是可接受的,并且由于某些原因,寻求替代方案。介质的属性,溶解氧含量与溶解空气含量能够被用于比较两种脱气方式下的脱气效果。通过替代方法进行脱气的效果也可以通过溶出结果来进行评价??梢杂弥钊绶讲罘治鲋嗟耐臣品椒ㄆ拦朗萁峁?,并确定是否存在显著差异。


      Q:是否可以使用mini-paddle(小桨)?

      A:USP<1092>提到,mini-paddle作为非药典规定的装置,具有适当理由的情况下可以使用。

       

      Q:在USP Apparatus 1(篮法)中能够使用40目规格以外的转篮吗?

      A:USP<1092>提到,当有充足的数据、文件进行说明时,可以使用40目规格以外的转篮。

       

      Q:在USP Apparatus 1(篮法)中,如果制剂漂在转篮上方时应该怎么处理?

      A:转篮迫使容易漂浮的制剂浸入并促进制剂与介质之间的表面相互作用。然而,有时,制剂可以将自身附着到转篮内的气泡中。气泡和样品之间的接触将不利于溶出过程,可能减小溶出速率。在某些时候,气泡也可能与样品分离。附着现象及其持续时间在单个被测样品之间可能不一致。作为偏差的来源,这种现象对结果的重要性取决于持续时间。另外,因为不是所有的样品都可能产生这种现象,气泡附着而浮动可能是某一组结果的变异来源。当溶出方法开发过程中,可能发生这种现象影响溶出度测试时,一种方法是向介质中加入改性剂以降低表面张力。对于既有的溶出方法,如果有这种情况发生,可以在结果超出标准时重新测试。

       


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